(健康知识）李兰娟院士团队与清华李赛团队联合揭示新冠病毒全病毒精细结构

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新冠肺炎肺炎疫情已成为二战结束以来最严重的全球公共卫生突发事件，科学家们一直在努力揭开其神秘面纱:为什么SARS-CoV-2传染性如此之强？具体是什么样子的？人类如何克服？

9月14日，浙江大学医学院附属第一医院传染病诊断与治疗国家重点实验室李兰娟院士课题组与清华大学生命学院研究员李赛课题组紧密合作，将研究成果发表在国际权威学术期刊上，这是世界上第一个分析真正新型冠状病毒三维精细结构的研究，对于深入了解SARS-CoV-2的生物学特性、疫苗设计和抗病毒药物研发具有重要意义。

世界上第一个揭示SARS-CoV-2病毒三维精细结构的。图片来源:成都商报

成功揭示了SARS-CoV-2的三维结构

分析整个病毒的精细结构并不容易！病毒学研究需要有效灭活病毒。在这个过程中，化学灭活剂的不当使用可能会破坏病毒结构。如何有效灭活病毒，保证结构完整？科研团队用“秘密武器”，用特殊的制样技术解决了这个问题。

2020年1月19日起，杭州首例确诊病例入住浙江大学第一医院，与临床治疗同时开始科研。李兰娟院士团队在体外培养了大量从一名重症患者分离的病毒株并有效灭活，利用冷冻电镜层析技术对2294个病毒颗粒连续进行了“高分辨率ct扫描”，从而在电镜下发现了病毒最清晰的真实结构，获得了病毒准确的大小和形状、表面尖峰蛋白的天然构象和分布、病毒内部核糖核蛋白复合体的结构和组装形式等重要信息。

在此之前，国际上对SARS-CoV-2结构的研究大多集中在某个蛋白质分子上，这是世界上第一个成功揭示SARS-CoV-2病毒真实三维结构的研究，并重建了目前世界上最清晰的具有代表性的三维病毒模型，使“看不见的敌人”能够清晰地展现在世人面前，这对疫苗和抗体的研发、抗病毒药物的设计和筛选、疫情防控的宣传、科普教育都具有重要意义。

这对疫苗研发具有重要意义

冠状病毒因其冠状外围而得名。病毒表面的这些冠状物称为尖峰蛋白，是糖蛋白，是我们能看到的最直观的病毒结构。它的作用是感染细胞，可以说是病毒进入人体细胞的“钥匙”。没有尖峰蛋白，病毒不会传染。

目前对SARS-CoV-2刺突蛋白的研究大多是体外重组，但研究工作是直接针对病毒进行的，对新型冠状病毒表面刺突蛋白的天然构象和分布进行了原位分析。研究人员发现，SARS-CoV-2的尖峰蛋白可以像“链锤”一样在病毒表面自由摆动，上端粗下端细，有助于病毒灵活地“抓住”细胞表面，并与之结合入侵细胞，感染人体。

研究人员还发现，SARS-CoV-2的尖峰蛋白取向也很有趣，他知道如何“保护自己”。如果把穗蛋白比作一把伞，伞的张开叫“向上”，伞的合拢叫“向下”。当尖峰蛋白向上的时候，就像展示自己的武器一样，要感染细胞了。这时，如果人体细胞不幸被刺，就有感染的危险。当尖峰蛋白下去的时候，就像是收起了武器，避免被身体打败。发现SARS-CoV-2中97%的尖峰蛋白是向下的，这成为它不容易被抗体和药物打败的原因之一。

目前已经开发出来的基因工程疫苗都是基于体外重组表达的尖峰蛋白的研究成果。这种疫苗和原位病毒有区别吗？开发的疫苗对病毒有效吗？研究小组进一步通过质谱分析了棘蛋白的糖基化组成，发现体外重组表达的棘蛋白的糖基化修饰与病毒原位状态下的棘蛋白高度相似，对病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗和中和抗体的研发具有重要的指导意义。

为什么SARS-CoV-2可以长期存活

除了尖峰蛋白，作为SARS-CoV-2内部结构核心的核糖核蛋白复合物也在这项研究中取得了重要进展。核糖核蛋白复合体是病毒核酸和蛋白质的结合体，其中储存着病毒的所有遗传信息，可以调节病毒的生物学特性，可以称为“病毒的灵魂”。

以往的研究发现，SARS-CoV-2中RNA的长度是同类病毒中最长的，达到病毒本身直径的100倍，那么病毒如何将达到自身长度100倍的RNA不缠绕、打结、断裂、完整无损地放入体内，仍然是一个未解之谜。该研究小组率先发现了病毒管腔内核糖核蛋白复合体的天然结构和组装机制，并解释了SARS-CoV-2是如何在80 nm的管腔内组装并积累了一条长度为30kb的单链核糖核酸的。

最初，这些复合物将核糖核酸像珠子一样组织在一起，并在病毒中有序排列，这不仅解决了在有限的空房间中储存超过其自身容量的核糖核酸的问题，而且增强了病毒本身的结构，使其能够承受体外复杂环境中各种物理和化学因素破坏的挑战，这也可以用来解释SARS-CoV-2能够在外部环境中长期存活的一个重要因素。